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原料藥工藝放大中需要規(guī)避的技術(shù)陷阱

發(fā)布時(shí)間：2019/10/29 10:03:05     瀏覽次數(shù)：925

避免工藝放大過程中存在的各種問題，注重工藝放大過程中各種經(jīng)驗(yàn)的積累，結(jié)合工藝放大過程中的規(guī)范流程和應(yīng)避免的問題，同時(shí)意識(shí)到合作的重要性，會(huì)使原料藥工藝放大能夠更加順利的開展。

在工藝發(fā)展和放大中要盡可能簡(jiǎn)單，越簡(jiǎn)單，產(chǎn)生工藝錯(cuò)誤的機(jī)會(huì)越少。在實(shí)際操作中，越復(fù)雜的工藝越不易為操作人員掌握，也很難通過操作規(guī)程詳細(xì)的描述。

簡(jiǎn)化不僅是從安全考慮，同時(shí)可以減少生產(chǎn)周期，減少廢物等。避免使用非常特殊的設(shè)備的反應(yīng)?；蛘叻浅ＮｋU(xiǎn)需要安全設(shè)施的反應(yīng)，如硝化、氫化等。

工藝的簡(jiǎn)化來源于反應(yīng)路線的簡(jiǎn)化，往往反應(yīng)步數(shù)最少的路線就是最好的路線。在工藝研發(fā)階段需要考慮是否可以避免中間體的分離，合并反應(yīng)，減少溶劑使用的種類和數(shù)量。

工藝中最危險(xiǎn)的操作之一是將所有反應(yīng)物一起加入再升溫反應(yīng)。同樣不要最后投料后再加入催化劑。危險(xiǎn)在于一旦反應(yīng)混合物達(dá)到反應(yīng)溫度開始反應(yīng)，就沒有辦法停止。有些反應(yīng)是高度放熱的，并且會(huì)自行升溫至越來越高的溫度。如果達(dá)到混合物的沸點(diǎn)就會(huì)沸騰甚至沖料。有些原料會(huì)在更高溫度發(fā)生降解，并且降解會(huì)自加速，放熱會(huì)比反應(yīng)本身更劇烈。當(dāng)反應(yīng)需要緊急冷卻時(shí)，切換和降溫也沒有小試方便迅速。

當(dāng)然對(duì)于已經(jīng)理解并確定是安全的反應(yīng)，一次投入原料是可以接受的。但對(duì)于首次放大的工藝應(yīng)是禁止的。

放熱反應(yīng)最常用的控制是采用一種試劑滴加，滴加的時(shí)間取決于反應(yīng)的熱量和反應(yīng)釜的移熱能力。在滴加時(shí)，要避免原料的累積，造成突然反應(yīng)，需要在適合的溫度滴加，保證滴加的原料能立即反應(yīng)，比如格氏試劑的制備。

生產(chǎn)中反應(yīng)釜內(nèi)的傳熱主要依靠攪拌。除了保證安全，良好的攪拌能減少釜內(nèi)的溫度差，使溫度讀數(shù)更準(zhǔn)確。一般釜壁的溫度會(huì)比體系中心溫度更高些，會(huì)造成局部過熱，是產(chǎn)品分解或結(jié)焦，最終影響產(chǎn)量和質(zhì)量。也不能停攪拌，直到反應(yīng)結(jié)束并冷卻到安全溫度。

比如一次事故的發(fā)生是由于有機(jī)胺和硫酸的強(qiáng)放熱反應(yīng)。按照工藝，需要在劇烈攪拌下將胺緩慢加入熱硫酸中，反應(yīng)是雙相體系。一天操作員工更換，在沒有開攪拌的情況下，開始加入胺，胺沉淀在反應(yīng)釜底部沒有反應(yīng)。稍后另一個(gè)員工發(fā)現(xiàn)攪拌沒有開，就啟動(dòng)了攪拌，在這一刻所有物料瞬間反應(yīng)導(dǎo)致了爆炸。

不要在已知反應(yīng)物降解溫度50℃內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，以免反應(yīng)失控。除了對(duì)放熱反應(yīng)的量熱評(píng)估，可以自加速的降解反應(yīng)也需要考察。這需要附加的實(shí)驗(yàn)，比如絕熱反應(yīng)量熱（ARC），如果分析認(rèn)為反應(yīng)可能產(chǎn)生潛在的不穩(wěn)定易降解產(chǎn)物，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的量熱實(shí)驗(yàn)。

有些降解反應(yīng)可能進(jìn)行的很慢，通過常規(guī)的測(cè)試無法辨識(shí)。即使低于引發(fā)溫度，反應(yīng)放熱依然會(huì)以很小的速度增加，等到發(fā)現(xiàn)溫度明顯上升時(shí)，分解反應(yīng)已經(jīng)發(fā)生。

國(guó)內(nèi)一家原料藥廠在進(jìn)行重氮化反應(yīng)時(shí)，在保溫階段，操作人員關(guān)閉蒸汽閥門，離崗吃飯，由于蒸汽閥門內(nèi)漏，導(dǎo)致反應(yīng)溫度上升，重氮鹽分解。由于無人值守，沒有及時(shí)發(fā)現(xiàn)溫度上升，等當(dāng)班工人回崗發(fā)現(xiàn)溫度異常上升時(shí)，反應(yīng)已無法控制，最終發(fā)生爆炸，整個(gè)車間被毀。

不要將固體投入正在回流或熱的反應(yīng)混合物。這是在小試常見的操作，但在生產(chǎn)中難于實(shí)現(xiàn)。分次投加是為了控制反應(yīng)，在小試中很容易實(shí)現(xiàn)。但在生產(chǎn)中投加固體物料必然要打開人孔，釜內(nèi)已有的溶劑蒸汽會(huì)和空氣形成爆炸性混合氣體。如果物料反應(yīng)很快，會(huì)導(dǎo)致料液噴出人孔（投鈉氫時(shí)出現(xiàn)過類似事故）。

一種改進(jìn)是考慮先加固體，再加溶劑。但改變投料順序可能會(huì)影響反應(yīng)的選擇性。另外可以將固體溶解投加，甚至形成料漿再壓入反應(yīng)釜。

如果無法改變工藝，需要從工程方面考慮怎樣進(jìn)行密閉條件下的投加。這方面一直在進(jìn)行嘗試，進(jìn)行改進(jìn)，比如使用真空上料等，但目前還沒有一個(gè)經(jīng)濟(jì)、良好的和普遍適用的解決方法，尤其對(duì)于一些具有腐蝕、劇毒品和流動(dòng)性差的固體原料和中間體。

使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將料液濃縮至干的操作是小試很常用的。但在車間大多數(shù)反應(yīng)釜有大約10--20%最小攪拌體積。當(dāng)料液濃縮到最后，不可避免會(huì)在沒有良好攪拌的情況下對(duì)物料進(jìn)行加熱。沒有攪拌情況下進(jìn)行加熱的危害前已述及。這會(huì)引起安全和質(zhì)量問題。當(dāng)蒸干是為了更換溶劑時(shí)，采用蒸至一定體積時(shí)，加入后一種溶劑反復(fù)拖帶，可以避免濃縮至干的操作，但這需要看兩種溶劑的相對(duì)揮發(fā)度和是否共沸。更有效率的方式是采用“恒體積蒸餾”。

濃縮至干的工藝在我們的生產(chǎn)中很常見，如果小試工藝提供的工藝濃縮至干，生產(chǎn)也會(huì)按照實(shí)行。濃縮至干的操作可能比較簡(jiǎn)便，但是不可控的，沒有衡量標(biāo)準(zhǔn)，也只有在后續(xù)產(chǎn)量和質(zhì)量出現(xiàn)問題才會(huì)發(fā)現(xiàn)可能是前步蒸的不夠干。出現(xiàn)過攪拌軸斷裂，溶劑替換不徹底導(dǎo)致產(chǎn)率下降，濃縮后攪拌不好淬滅沖料。因此在研發(fā)時(shí)需要考慮是否有更好工藝實(shí)現(xiàn)。

對(duì)于初次接觸工藝放大的人，可能最大的意外就是所有的操作都要這么長(zhǎng)時(shí)間。重要的是在放大前進(jìn)行所有涉及原料、中間體和產(chǎn)品的穩(wěn)定性評(píng)估。避免反應(yīng)后必須馬上淬滅和分離的反應(yīng)。

小試中可能會(huì)用到具有良好溶解性、易于蒸餾回收的溶劑。但其中一些是在生產(chǎn)中需要避免的。這包括所有的一類溶劑，閃點(diǎn)低于-18℃的溶劑。正己烷的閃點(diǎn)-23℃，并且導(dǎo)電性差，一般國(guó)外企業(yè)在生產(chǎn)中禁止使用，采用庚烷代替。但由于成本的問題，在一些工藝中還有使用。二氯甲烷的毒性低于其它氯代烷烴溶劑（氯仿，二氯乙烷等），但還是要盡量避免使用，在有些工藝中可以用甲基叔丁基醚、甲苯代替。

很多放大的問題來源于后處理過程。因此應(yīng)該得到和反應(yīng)一樣的重視。避免分層的上層是廢液。提取往往是溶劑體積最大的步驟，為了提高單位體積的產(chǎn)能，應(yīng)該盡量減少提取用的溶劑。隨著溶劑數(shù)量的增加，分層和放料的時(shí)間也隨之延長(zhǎng)，乳化的現(xiàn)象可能加劇。在弱酸/堿環(huán)境下，萃取和分離時(shí)間的延長(zhǎng)可能導(dǎo)致含易水解官能團(tuán)的化合物水解。

在一個(gè)API中間體放大到80噸/年的規(guī)模時(shí)，其中一步提取需要2000L溶劑提取兩次，共4000L溶劑，溶劑的轉(zhuǎn)移就需要三四個(gè)小時(shí)。

乙酸乙酯作為一種常見的萃取溶劑，在酸/堿性環(huán)境下易水解產(chǎn)生乙酸，從而使體系酸性增強(qiáng)?？梢圆捎酶€(wěn)定的乙酸異丙酯或丁酯代替，溶劑飽和含水量較低更易回收。

安全是最重要的。這里強(qiáng)調(diào)的是不要冒險(xiǎn)把有限的原料一次性反應(yīng)完。要預(yù)備可能的失敗，尤其是對(duì)于新工藝。可以分成兩批或更小的批次進(jìn)行，避免由于所有的原料都用光而導(dǎo)致項(xiàng)目的暫停。同時(shí)小的批次單位傳熱面積更高，混合問題會(huì)減少，放大因數(shù)也相應(yīng)減少。