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如何提高化學(xué)研究的可重復(fù)性？

發(fā)布時(shí)間：2019/10/29 10:11:41     瀏覽次數(shù)：1199

實(shí)驗(yàn)室里最苦惱的事情之一可能就是無法重復(fù)一個(gè)讓人驚喜的實(shí)驗(yàn)。

圖片來自網(wǎng)絡(luò)

“可重復(fù)”對于科學(xué)實(shí)驗(yàn)的重要性不言而喻。理工科學(xué)生的第一節(jié)實(shí)驗(yàn)課，老師估計(jì)都會(huì)教“重復(fù)多次取平均”的規(guī)則。對于科學(xué)家來說，發(fā)表不可重復(fù)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，除了結(jié)論受到質(zhì)疑，學(xué)術(shù)操守甚至人格也會(huì)遭受牽連。這樣的例子數(shù)不勝數(shù)，輕者如Douglas Melton，自己從頂級期刊撤稿，重者如黃禹錫、小保方晴子等人，丟掉工作身敗名裂（點(diǎn)擊閱讀相關(guān)）。重磅科研成果的不可重復(fù)一次次成為社會(huì)輿論的熱點(diǎn)話題，最近一次的當(dāng)屬河北科技大學(xué)副教授韓春雨發(fā)表在Nature Biotechnology 上的NgAgo論文的重復(fù)性爭議，直到現(xiàn)在，結(jié)果仍然撲朔迷離。

看上去，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)可重復(fù)性問題出現(xiàn)在生物學(xué)、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域中（點(diǎn)擊閱讀相關(guān)），那么化學(xué)是否獨(dú)善其身呢？

去年，Nature 雜志調(diào)查了1500位科學(xué)家，其中70%的受訪者認(rèn)為科學(xué)正面臨嚴(yán)重的可重復(fù)性危機(jī)。不過，超過一半的受訪者仍然信任各自領(lǐng)域的出版物，其中化學(xué)家們的信心最堅(jiān)定，但同時(shí)對重復(fù)他人工作（甚至自己工作）之困難的抱怨也最多。這看起來自相矛盾，麻省理工學(xué)院（MIT）的有機(jī)合成化學(xué)家Rick Danheiser認(rèn)為可能的解釋是：相比其他領(lǐng)域，化學(xué)家們會(huì)更經(jīng)常尋求準(zhǔn)確地重復(fù)實(shí)驗(yàn)。

化學(xué)實(shí)驗(yàn)的可重復(fù)性現(xiàn)狀如何？藥物化學(xué)家Derek Lowe指出，目前的天然產(chǎn)物化學(xué)研究中，幾乎所有的多步合成法都不能真正用來生產(chǎn)，天然產(chǎn)物的主要來源仍然是從自然界提取。

藥物研發(fā)領(lǐng)域可能是可重復(fù)性最好的領(lǐng)域之一了。因?yàn)樵擃I(lǐng)域有大量企業(yè)科學(xué)家做貢獻(xiàn)。企業(yè)科學(xué)家沒有發(fā)表論文的壓力，他們發(fā)表有問題的數(shù)據(jù)得不到任何好處。而且企業(yè)科學(xué)家更重視專利的申請，而可重復(fù)性可能會(huì)帶來法律問題。

Lowe還認(rèn)為，頂級期刊和垃圾期刊的可重復(fù)性問題都非常突出，大部分工作扎實(shí)、實(shí)驗(yàn)可靠的研究都發(fā)表在了中等期刊中。頂級期刊追求工作的新穎性，很可能忽視了重復(fù)性問題。

化學(xué)界一直在努力提高本學(xué)科的可重復(fù)性，他們都有哪些好主意呢？

可重復(fù)才能發(fā)表的期刊

Organic Syntheses 是一本“不走尋常路”的科學(xué)出版物，從1921年發(fā)表第一篇文章開始，這本雜志上發(fā)表的每一個(gè)反應(yīng)都能被重復(fù)。如此完美的秘訣是一篇文章出版之前，雜志社都會(huì)委托獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室重復(fù)待發(fā)表的結(jié)果。文章所有實(shí)驗(yàn)會(huì)在一位編委的實(shí)驗(yàn)室中重復(fù)，通常由研究生或博士后在編輯的監(jiān)督下操作。Danheiser是Organic Syntheses 的主編，他說他們的目標(biāo)是六個(gè)月內(nèi)完成重復(fù)工作。2010至2016年間，這本雜志因?yàn)楫a(chǎn)率或選擇性不可重復(fù)而拒掉了7.5%的投稿。這種對可重復(fù)性的嚴(yán)謹(jǐn)，在化學(xué)甚至整個(gè)科研界都絕無僅有。

從創(chuàng)刊伊始，Organic Syntheses 就嚴(yán)格要求重復(fù)性，并以此為發(fā)表?xiàng)l件。圖片來自網(wǎng)絡(luò)

這倒不是說其他學(xué)科的學(xué)者不嚴(yán)謹(jǐn)，而是學(xué)科特點(diǎn)所決定。生物實(shí)驗(yàn)變量太多，完全重復(fù)絕對是件極具挑戰(zhàn)性的工作；而物理和某些化學(xué)分支的實(shí)驗(yàn)則需要特殊或昂貴的儀器，也很難在別處重復(fù)。

跨越學(xué)科界限

本月，Chemical Probes Portal網(wǎng)站收錄了第275個(gè)化合物。這個(gè)網(wǎng)站致力于提高科學(xué)實(shí)驗(yàn)的可重復(fù)性。它建立了一個(gè)小分子生物探針數(shù)據(jù)庫，網(wǎng)站主管Amy Donner說他們主要解決兩個(gè)問題：第一個(gè)問題是確保研究者在實(shí)驗(yàn)中使用了正確的試劑，而另一個(gè)更大的問題是對于如何使用那些化學(xué)探針來調(diào)節(jié)活體內(nèi)的生物過程是否理解錯(cuò)誤。

Chemical Probes Portal首頁。圖片來源：chemicalprobes.org

世界上的化學(xué)探針成千上萬，數(shù)量太多也成了問題。需要使用這些探針的生物學(xué)家往往不具備檢驗(yàn)這些探針的專業(yè)知識。Chemical Probes Portal的目標(biāo)是根據(jù)目標(biāo)蛋白給出建議使用和規(guī)避的探針列表，盡管這一點(diǎn)暫時(shí)還做不到。目前，研究者可以在網(wǎng)站上交流探針的使用情況，即便是負(fù)面結(jié)果也能提醒其他人不要再浪費(fèi)時(shí)間。這樣一來，一種化學(xué)探針的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)將逐漸揭露出來。

考慮到化學(xué)探針的數(shù)量確實(shí)太多，為了短時(shí)間內(nèi)擴(kuò)大網(wǎng)站的影響，Chemical Probes Portal的小目標(biāo)是挑出某蛋白最好和最壞的探針。

標(biāo)準(zhǔn)化命名

Research Resource Identifier（RRID）是另一項(xiàng)致力于提高實(shí)驗(yàn)可重復(fù)性的嘗試，具體做法是規(guī)范文獻(xiàn)中引用的各類試劑、軟件、抗體和模式生物的名字。盡管已經(jīng)有200種期刊開始鼓勵(lì)作者使用RRID的命名規(guī)則，但化學(xué)領(lǐng)域的期刊似乎比較“固執(zhí)”。

但實(shí)際上化學(xué)文獻(xiàn)也因?yàn)榛衔锩唤y(tǒng)一而苦惱。因?yàn)榻虝?huì)所有人如何規(guī)范命名并不是一蹴而就的事情，RRID項(xiàng)目目前的最低目標(biāo)是讓研究者至少使用PubChem ID這樣的數(shù)字編號。

電子實(shí)驗(yàn)記錄本

另一種提高實(shí)驗(yàn)可重復(fù)性的方案風(fēng)靡化學(xué)工業(yè)界，它就是電子實(shí)驗(yàn)記錄本（electronic laboratory notebooks，ELNs）。依賴IT系統(tǒng)的電子實(shí)驗(yàn)記錄本可以儲(chǔ)存所有實(shí)驗(yàn)條件和原始實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，保證數(shù)據(jù)永遠(yuǎn)不會(huì)遺失，方便研究者翻閱以往數(shù)年的實(shí)驗(yàn)記錄。它還可以搜索分子結(jié)構(gòu)，以便于快速查找反應(yīng)。在同一個(gè)研究組或公司內(nèi)，同事間可以互相訪問，這有利于減少重復(fù)勞動(dòng)，并能提高實(shí)驗(yàn)的重復(fù)率?；瘜W(xué)反應(yīng)信息的電子化甚至有利于利用互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)幫助合成路線設(shè)計(jì)（點(diǎn)擊閱讀相關(guān)）。

此外，電子實(shí)驗(yàn)記錄本還能快速、準(zhǔn)確地提供化學(xué)計(jì)量學(xué)計(jì)算和化合物安全信息，它比筆記本電腦更加適于實(shí)驗(yàn)室使用。

不過學(xué)術(shù)界很少使用電子實(shí)驗(yàn)記錄本，可能是價(jià)格太高吧。

圖片來源：Blend Images / Alamy Stock Photo

近年來有機(jī)合成界最耀眼的明星學(xué)者之一、斯克里普斯研究所的化學(xué)家Phil Baran（點(diǎn)擊閱讀相關(guān)）認(rèn)為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的“開源”比同行評議的作用更大?；瘜W(xué)的重復(fù)性問題應(yīng)該比其他領(lǐng)域更容易解決。作者有責(zé)任把實(shí)驗(yàn)信息公開，并鼓勵(lì)其他實(shí)驗(yàn)室去驗(yàn)證和重復(fù)。尤其是方法學(xué)論文更應(yīng)該如此，因?yàn)樗鼈兪嵌嗖胶铣陕肪€的基礎(chǔ)。

由此可見，提高整個(gè)化學(xué)學(xué)科的實(shí)驗(yàn)可重復(fù)性，歸根到底還是需要依靠信息的準(zhǔn)確和公開透明。對化學(xué)研究者自身而言，實(shí)驗(yàn)之前應(yīng)多方考察文獻(xiàn)真實(shí)性，并從設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)起就做好詳實(shí)的實(shí)驗(yàn)記錄，包括所用試劑的詳細(xì)信息，這些基本要求一定不能忽視。只有這樣，萬一將來論文受到質(zhì)疑甚至你自己都無法重復(fù)實(shí)驗(yàn)的時(shí)候，你還有機(jī)會(huì)找出問題的關(guān)鍵，并進(jìn)行補(bǔ)救。

實(shí)驗(yàn)不能重復(fù)并不是最糟的，墊底的還有“學(xué)術(shù)不端”這口超級黑鍋。